近日，云南大学药学院/自然资源药物化学教育部重点实验室钱德云课题组在Journal of the American Chemical Society期刊上发表了题为“Stereoselective Construction of Multifunctional C-Glycosides Enabled by Nickel-Catalyzed Tandem Borylation/Glycosylation”的研究论文，报道了一种新型的丰产金属镍催化的“官能团化—糖苷化”合成策略，用于快速、高效、高选择性地构建单一α和β构型的官能团化C-糖苷以及糖缀合物和稀有糖。

糖，与核酸、蛋白质、酯质一样，是参与多种生命活动的重要生物分子，广泛存在于动物、植物、微生物和病毒中，具有诸多重要的生物学功能，在现代药物开发中也有着广泛的应用。其中，C-糖苷（糖基的C-1直接与配基的碳原子相结合）更是备受关注，它们结构多样，具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗糖尿病、抗癌、免疫调节活性等。相较O-和N-糖苷键，C-糖苷键对酶和化学水解都具有较好的耐受性，因此可用于重要生物学过程的研究以及药物开发，具有巨大的医疗价值和经济效益，例如：治疗Ⅱ型糖尿病的畅销药物——恩格列净（Empagliflozin），2023的销售额高达106亿美元（图1a）。然而，立体化学纯（单一α或β构型）的C-糖苷合成方法长期以来是一个持续的挑战，传统方法仍然存在糖基前体不稳定/难制备、反应条件苛刻、底物范围受限、立体化学控制难等问题。特别是，由于糖基自由基中间体中的C-1自由基在轴向位置更稳定，因此大多数通过自由基途径合成的C-糖苷更倾向于α-构型立体选择性。在C-2位没有取代基的情况下，2-脱氧-β-碳糖苷的立体选择性合成更是极具挑战性。此外，尽管已经发展了多种各具特色的糖苷（基）化方法来合成与修饰糖类化合物，但目前大多数的研究主要集中在对糖分子的异头碳（C-1）位置进行化学改造或官能团化，对于C-2、C-3等其他位点的选择性化学改造或官能团化仍充满挑战（图1b）。

图1. 研究背景及该文工作（图片源于JACS）

鉴于以上C-糖苷立体选择性合成以及简单碳水化合物官能团化所面临的挑战性难题，近日，钱德云课题组在前期“不对称催化C-C偶联构建手性烷基分子”研究的基础上（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 1959；ACS Catal. 2021, 11, 6560；Nat. Commun. 2022, 13, 6861；Chem Catal. 2024, 4, 100798），通过“官能团化—糖苷化”策略（图1b-iv），发展了丰产金属Ni催化的立体选择性糖烯碳硼化反应，利用现场生成的糖基镍物种以串联方式实现一锅硼化和糖苷化，无需任何配体（图1c）。有趣的是，该方法可以快速、高效、高选择性地构建1,3-双官能团化β-C-糖苷和1,2-双官能团化α-C-糖苷。

该工作亮点主要包括：1) 开发了一种模块化和多功能糖苷化平台的潜力，促进在糖的立体中心同时引入C-C键和C-B键，这是一个未广泛研究的领域；2) 机理研究表明，该反应的反应活性和立体选择性受糖环内O原子的配位和轨道相互作用，以及C-3基团修饰糖烯电子性质的影响，表现出显著的官能团耐受性；3) 该反应在呋喃、吡喃、哌啶、吲哚及咔唑等具有重要药学意义的杂环中，也可以得到相应收率良好、立体选择性优异的产物；4）集群式合成多种类型的C-糖苷，包括烷基-、烯基-、芳基-及2-脱氧-碳糖苷，传统化学合成方法通常只能构建单一类型的C-糖苷；5）利用硼官能团的易转化性，模块化和多功能糖苷化策略也适用于稀有糖（如3-氨基-2,3-脱氧碳糖苷）、关键中间体及复杂生物活性分子的合成，从而可以获得天然产物和医学上有趣的分子（例如：Prorocentin、Phomonol、Aspergillide A 、2-脱氧格列净类似物等，图2）。

图2. 合成应用（图片源于JACS）

云南大学研究生武小妹为该论文第一作者，钱德云研究员为通讯作者。香港科技大学李诗佳（共同第一作者）和哈尔滨工业大学（深圳）宋利娟教授提供理论计算与帮助。论文获得了国家自然科学基金、云南省基础研究计划、广东省自然科学基金、云南省创新团队及云南省兴滇英才支持计划等项目的资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c0548 5

来源：药学院

编辑：李哲 责任编辑：陈涛