2024年7月18日,云南大学药学院夏成峰团队在Chem期刊在线发表了题为“Deuteration of arenes in pharmaceuticals via photoinduced solvated electrons”的研究论文,报道了采用可见光激发态化学实现药物分子中苯环的氘代策略,这一研究成果为氘代药物的合成提供一种直接、高效的方法。
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氘是氢的一种稳定、非放射性、无毒的同位素,由于碳−氘键相比于碳-氢键具有更低的振动频率和零点能,两者在化学反应中表现出明显的动力学同位素效应。氘代不改变药物的生物物理学性质,也不影响药物的分子性状、大小,或者与靶标的结合能力,但能改善药物的药代动力学特性和减少有毒代谢产物生成。2017年美国食品药品监督管理局批准了全球首个氘代药物氘代丁苯那嗪片, 2021年多纳非尼作为多激酶抑制剂在中国获批上市,同时还有几十种氘代药物正处于临床研究阶段(图1)。
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图1. 药物分子氘代标记的方法
药物分子中引入氘原子主要有两种策略,传统方法主要从商业可获得的初级氘代原料开始,通过多步合成策略得到目标氘代药物,此策略需要对药物的制备工艺进行重新开发,成本相对较高,且受氘代原料的限制。而采用氢氘交换策略是将目标分子中的氢原子转换成氘原子,可以实现药物分子的直接氘代,此类方法由于其经济性和实用性越来越受到关注。虽然近年来有一些关于过渡金属催化芳环氢氘交换方法的报道,但由于需要对分子进行预活化或引入导向官能团等,限制了这些方法在药物分子中的应用。同时由于药物分子中含有各种复杂的官能团,已有的方法一般因官能团兼容性差而难以适用。
芳烃化合物中C(sp2)–H键具有极高的键离解能,同时由于芳烃的氧化还原惰性,常规的电子转移和原子转移策略无法实现此类化合物的活化。在本研究中,夏成峰团队在研究中发现由该团队开发的一种可见光催化剂DBPP在蓝光照射下能产生高活性的溶剂化电子,并提出利用可见光诱导产生的高活性溶剂化电子还原活化芳烃实现药物分子中苯环上氢氘直接交换的策略。利用溶剂化电子将惰性的苯环还原成苯基自由基负离子,然后被氘代试剂质子化后生成环己二烯自由基。在研究中,夏成峰团队进一步提出阻断Birch还原策略,将氘代后的环己二烯自由基重新去质子,并失去一个电子后生成氘代苯环和循环光催化剂。采用该可见光诱导氘氢直接交换方法,夏成峰团队完成了25种临床含苯环、萘环以及杂环芳烃药物的氘代反应,在复杂底物中展现出良好的官能团耐受性和化学选择性(图2)。
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图2. 反应条件优化与含苯环药物分子氘代
夏成峰团队在研究中通过纳秒瞬态吸收光谱中的红光区宽吸收带证实了反应体系中溶剂化电子的形成,并利用硝酸盐作为溶剂化电子猝灭剂,进一步证实了此信号为溶剂化电子的生成(图3)。同时以3,4–(亚甲二氧基)甲苯作为反应底物,通过形成的开环产物证明反应过程涉及苯自由基负离子中间体。研究工作还探讨了氘代环己二烯基自由基的芳构化过程,阐明了在碱性条件下环己二烯基自由基去质子化后生成具有强还原性的苯基自由基负离子,通过与酚氧自由基发生单电子转移反应生成目标氘代产物,同时实现催化剂的再生。
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图3. 可见光引发氘代反应机理研究
云南大学药学院夏成峰教授和梁康江副研究员为该论文共同通讯作者,硕士生陶轶和金翠花为该论文的共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金委项目(22271246、22101251)、云南省科技厅重大项目(202401BF070001-030)和“兴滇英才支持计划”云岭学者项目的资助。
文链接:https://doi.org/10.1016/j.chempr.2024.06.029
来源:药学院
编辑:李哲 责任编辑:陈涛