近期，云南大学傣医药研究院罗晓东团队依托云南丰富的民族医药与植物资源，努力推进研究生教育、人才培养和抗耐药菌科研的协同发展，在抗耐药菌天然药物研究方面取得一系列新进展。
研究团队通过系统性的药理活性及作用机制分析，揭示了源自云南特色植物资源的抗耐药菌活性成分及其作用机制，为后续的开发与利用提供了理论基础。基于前期研究成果，团队成员何兴超博士（西南联合研究生院资源与环境专业）等，成功研制了以植物为原料的抗菌健康产品。依托于云南云科特色植物提取实验室，完成了针对皮肤护理应用的Flow Cloud游朵抗菌乳膏及抑菌膏的系列研究、中试生产以及检测资料的整理工作。目前，该产品正处于申报注册阶段，并计划在未来与贝泰妮公司进行产业化合作，以促进云南地区社会经济发展及提升民众健康水平。
抗生素耐药性（Antimicrobial Resistance,AMR）已成为对人类健康构成严重威胁的全球性挑战。细菌感染在2019年跃升为全球第二大死亡原因，导致770万人死亡，其中约495万人的死亡与AMR直接相关。据预测，至2050年，由AMR引发的全球死亡人数可能突破820万。耐药菌株的产生是微生物适应抗生素选择压力而进行的进化适应性反应。相对而言，源自植物的天然产物及其衍生物，凭借其独特的化学结构、作用靶点和作用机制，可能为解决细菌诱导的耐药性问题提供新的策略。
王兆杰博士的抗耐药菌研究生团队，成功构建了针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）等多种耐药菌的药物筛选模型。该团队对课题组的天然产物库进行了超过十万次的筛选实验，从而发现了一系列具有抗耐药菌活性的天然化合物和植物药。基于这些发现，团队进一步开展了关于抗耐药菌天然药物资源、化学特性、药效评价、作用机制、结构优化与合成、靶向给药系统以及抗菌产品的研发等多方面的深入研究，并取得了显著的科研成就。通过研究，团队也全面提升了研究生在资源植物学、天然药物化学以及抗菌药理学方面的知识储备，增强了成员的实验技能和科技论文撰写能力。所有科研论文和产品的首要完成人均为该团队的研究生和博士后研究人员。
近期，硕士研究生唐冬梅等揭示了天然产物morelic acid对耐万古霉素肠球菌（VRE）的作用机制，该物质通过作用于VRE的细胞内膜磷脂，导致膜流动性和质子动力（PMF）的干扰，进而引起细胞内活性氧（ROS）的积累和细菌的死亡（Journal of Natural Products，2024，DOI: 10.1021/acs.jnatprod.4c00425）。同时，白丽玉硕士研究生及其研究团队发现6-甲氧基二氢白屈菜红碱能够抑制VRE中嘧啶和嘌呤的合成途径，从而导致DNA合成受阻，显著降低细菌的毒力并实现快速杀菌效果（ACS Infectious Diseases，2024，DOI:10.1021/acsinfecdis.4c00571）。
卢擎宇等硕士研究生在研究中发现，云南地区传统药材毛球犹（Caryopteris trichosphaera）含有能够有效抑制耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）的二萜类化合物。相关研究结果已在Journal of Ethnopharmacology（第337期，DOI: 10.1016/j.jep.2024.118805）和Fitoterapia（第179期，DOI: 10.1016/j.fitote.2024.106269）上发表。
石洋铢等硕士研究生从粗丝开口箭（Rohdea pachynema）中提取出具有显著抗MRSA活性的螺甾类皂苷，并对其作用机制进行了深入研究。该研究结果发表于Journal of Ethnopharmacology（第331期，DOI: 10.1016/j.jep.2024.118327）。
师念等硕士研究生运用活性导向分离技术，从特色药材腾冲过路黄（Lysimachia tengyuehensis）中成功分离出8个具有抗MRSA和VRE活性的resorcylic acid类化合物，其中4个为新发现的化合物。该研究结果发表于European Journal of Medicinal Chemistry（第277期，DOI: 10.1016/j.ejmech.2024.116714）。
沈嘉珊等硕士研究生通过生物信息学和网络药理学的方法，从羽脉野扇花（Sarcococca hookeriana）中定向分离出抗耐药白念珠菌的sarcovagine D。该研究结果发表于Journal of Ethnopharmacology（第333期，DOI: org/10.1016/j.jep.2024.118473）。
刘铁博士等在云南凤庆河边村发现浆果薹草（Carex baccans）中含有的curcusinol物质，该物质表现出显著的抗耐药菌活性，尤其在抑制由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）引起的皮肤感染方面效果显著，并能促进伤口愈合。当curcusinol的含量达到3%时，其潜在的开发价值尤为突出（Journal of Ethnopharmacology, 2024）。
周忠顺博士等从传统药材豨莶（Sigesbeckia orientalis）中成功分离出3种新型对映贝壳杉烷二萜（Moleculars, 2024，https://DOI10.3390/molecules29194631），以及10种新型植物氧酯类化合物，这些化合物对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）展现出抑制作用（Phytochemistry，https://doi.org/10.1016/j.phytochem.2024.114355）。
朱颜燕博士深入探究了桑白皮中的活性成分桑辛素，其作用机制涉及靶向细菌内膜磷脂，增加细胞膜的刚性，破坏细菌的稳态和膜通透性，从而导致基础代谢紊乱。该机制进一步通过促进活性氧（ROS）的产生和抑制硫化氢（H2S）的生成，加剧了细菌的氧化损伤（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2024，DOI: org/10.1016/j.bmc.2023.117544.）。
韦美珍博士及其研究团队对具有抗耐药菌活性的黄酮类和三萜类化合物的结构-活性关系进行了深入的总结与分析，并成功优化合成了一百五十余种两亲性分子。研究发现，通过结构优化，黄酮类衍生物的药效显著提升，达到百倍增强。特别地，化合物K15对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）展现出显著的杀菌活性，其最小抑菌浓度（MIC）介于0.25至1.0 μg/mL之间。K15通过破坏细菌生物膜和靶向细胞膜，有效避免了耐药性的产生，并在小鼠体内实验中成功清除了耐药菌感染（European Journal of Medicinal Chemistry, DOI:10.1016/j.ejmech.2024.116401）。此外，新合成的两亲性齐墩果酸衍生物G1和J1对多重耐药菌（MDR）表现出高选择性和快速杀菌特性，其MICs值为1-2 μg/mL。G1和J1通过靶向作用于细菌细胞膜，破坏其完整性，导致细胞内核酸和蛋白的泄漏，进而引发细菌死亡，并且由于其作用机制不易导致耐药性的产生。同时，这些化合物还能与细菌DNA结合，有效阻碍耐药性的发展（European Journal of Medicinal Chemistry, DOI:10.1016/j.ejmech.2024.116940）。
王兆杰博士等通过筛选程序，成功鉴别出若干具有与抗生素协同作用的植物源性天然产物。特别地，异戊烯基黄酮与链霉素共同作用时，对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）展现出显著的协同抗性效果。该研究揭示，光甘草醇与链霉素的复合物能够作用于细菌的内膜磷脂层，干扰精氨酸的生物合成途径，并抑制细胞壁蛋白及生物膜形成的关键基因（agrA/B/C/D）的表达，从而导致细菌细胞膜和细胞壁的结构完整性受损。基于此发现，研究团队进一步设计并合成了一种透明质酸-链霉素-硫辛酸-光甘草醇纳米复合物（HSLGS-S），该复合物能够靶向性地将光甘草醇-链霉素复合物递送至感染细胞内，并实现定向释放，以增强对细胞内耐药菌的协同抑制作用。该研究成果已发表于Journal of Controlled Release期刊，并获得了DOI标识：10.1016/j.jconrel.2024.09.028。
2024年度，团队研究生及博士后以第一作者发表中国科学院药学TOP期刊10余篇，1名毕业博士生获得云南省优博，1名博士生获国家奖学金，3名硕士生获省奖学金。应用基础研究、产品开发及研究生培养获得国家自然科学基金（U2202212）、云南特色植物药研发（2022YKZY001）、春城科技领军人才（2022SCP003）等项目的经费支持。
来源：傣医药研究院
编辑：张懿淼 责任编辑：李哲
