2024年11月，云南大学生命中心祁斌/单昭课题组合作在Cell Reports发文揭示了微生物通过神经-肠道互作帮助宿主抵御感染的机制，为开发新型益生菌疗法提供了重要启示。研究发现，特定的大肠杆菌突变株能够充当益生菌，通过激活宿主肠道的线粒体应激反应（UPRmt），提升其免疫力，从而增强宿主抵御病原的能力。更为引人入胜的是，这一过程的实现依赖于神经受体MDSS-1（Mitochondrial Surveillance Sensor），它能够在神经系统中敏锐地感知细菌的存在，并将信号精准传递至肠道，从而完成这一复杂的互作过程。
研究背景：病原菌感染对公共卫生构成重大威胁，微生物群落失调与宿主对病原体的易
感性密切相关。有益微生物通过抑制病原体的定植或繁殖，以及增强宿主免疫反应，为宿主提供有效保护。鉴定特定的有益微生物及其作用机制，将为利用合成生物学开发基因工程益生菌提供重要基础。然而，精准筛选抑制病原菌感染的有益菌及解析其在宿主中的功能仍面临巨大挑战。因此，建立高效的动物模型和高通量筛选方法，系统探索保护性细菌及其感知机制，具有重要科学价值和应用前景。
重要发现:
“类病原菌”的筛选和发现
本研究首先构建了一种创新的筛选系统，旨在寻找益生菌（我们也命名为“类病原菌”）——这些细菌本身并不引发感染，但能通过激活宿主的免疫反应来增强宿主对病原的防御能力。研究人员对大肠杆菌突变株进行筛选，发现了一些突变株，如ΔymcB，能够在秀丽隐杆线虫中激活肠道线粒体应激反应（UPRmt）。进一步分析显示，这些“类病原菌”通过调动宿主的免疫系统，显著增强了线虫对绿脓假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa PA14）病原菌的抵抗力。
神经系统在免疫反应中的角色
为了深入理解这一机制，研究人员进行了正向遗传学筛选，发现C32C4.3在感知“类病原菌”-ΔymcB并激活肠道的UPRmt反应中发挥了关键作用。由于C32C4.3功能未知，为此命名为MDSS-1(MitochonDrial Surveilance Sensor)。MDSS-1是一种单跨膜蛋白，表达于秀丽隐杆线虫的ASE神经元中。实验结果表明，MDSS-1通过感知ΔymcB突变菌株的信号，激活了神经内分泌途径，启动了与肠道线粒体应激反应相关的分子通路，从而提升了线虫对病原体的免疫力。
MDSS-1的功能和机制
进一步的实验揭示，MDSS-1通过神经-肠道信号传导，调控肠道的线粒体应激反应。具体而言，MDSS-1通过激活一系列细胞外信号因子，包括神经肽、G蛋白偶联受体（GPCR）、Wnt信号通路等，调节肠道线粒体的应激反应。这一过程是通过一种非自主的细胞信号传递机制实现的，即神经元通过释放神经肽等分子，激活远端肠道细胞的线粒体应激反应，进而提高宿主的免疫防御能力。
MDSS-1作为潜在受体的作用
更为重要的是，研究表明MDSS-1在ASE神经元中的表达是激活肠道UPRmt反应的关键。当MDSS-1在神经元中过表达时，即便没有致病菌的刺激，肠道的UPRmt反应也能被激活，从而提升宿主对病原的免疫保护能力。这一发现表明，MDSS-1可能作为一种受体，感知微生物的信号，并通过神经-肠道通路调节宿主的免疫反应。
总结
本研究揭示了神经-肠道交流在感知“类病原菌”中的机制，发现大肠杆菌突变株ΔymcB通过神经系统感知并激活宿主肠道的线粒体应激反应（UPRmt），从而增强宿主的免疫力。这一发现为我们理解微生物如何通过调节宿主免疫系统提供了新的线索，也为益生菌的开发和治疗策略的创新开辟了新的方向。通过深入研究这一机制，我们有望在未来开发出更加精准和高效的微生物疗法，帮助人类抵御各种感染和疾病。
研究的前景与应用
本研究结果为基于微生物的免疫治疗提供了新思路，尤其是通过基因工程改造大肠杆菌等益生菌，利用它们激活宿主的免疫反应，从而提高宿主对病原体的抵抗力。这一发现不仅为微生物-宿主相互作用提供了新的视角，也为益生菌的应用和开发奠定了理论基础，未来可能推动以益生菌为基础的免疫治疗方法的发展。
致谢：感谢中科院遗传发育研究所田烨教授分享RNAi strains：atfs-1和线虫strains ：Prgef-1::ployQ40::YFP;Phsp-6::GFP；Prgef-1::egl-20;Phsp-6::GFP;上海交通大学郑凌君教授分享RNAi strain：mig-14。本研究得到西南联合研究生院云南省科技专项，科技部国家重点研发计划，国家自然基金，云南省基础研究计划，兴滇人才培养计划，云南大学双一流等经费资助。
云南大学生命科学学院硕士研究生刘慧敏（2023毕业）、陈盼盼（2024毕业）和杨旭波为该论文的共同第一作者，博士生郝凡锐，已毕业研究生田国精参与部分工作。单昭和祁斌为论文的通讯作者。
原文链接：
https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01372-X
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.08.615749v1
来源：生命科学学院
编辑：张懿淼 责任编辑：李哲
